Hep

Tratamentul in hepatita cronica B: Evolutia in ultimele 2 decenii

Rezumat:
In ultima perioada, s-au inregistrat schimbari in indicatiile terapeutice si durata acestora in cazul hepatitei cronice B.

Hepatita B cu AgHBe negativ este recunoscuta pe scara larga. Tratamentul antiviral pentru pacientii cu hepatita B, indifferent daca AGHBe este negativ sau pozitiv are ca obiectiv pe termen lung diminuarea incarcarii virale ADN VHB, iar scopul suprem este seroconversia antigenului de suprafata AgHBs.

Interferonul conventional alfa (IFN-α), singurul tratament licentiat in 1991, a fost inlocuit de interferon alfa pegylat.  Seroconversia AgHBe in cazul tratamentului cu interferon pegylat este de 33%, cu 25% dintre pacienti ajungand la o valoare a viremiei nedetectabila.

Din 1998, alte 5 medicamente au fost licentiate. Lamivudina, un nucleosid-L este limitata de rezistenta pe care o capata 76% dintre pacienti dupa  5 ani de terapie. Telmivudina, un alt nucleosid-L, este mai puternica decat lamivudina, insa rezistenta la medicament apare la 25% dintre pacientii cu AgHBe pozitiv si la 11% dintre cei cu AgHBe negativ dupa 2 ani de utilizare.

Adefovir este un fosfonat aciclic, relativ slab, dar eficient in cazul mutatiilor rezistente la lamivudina si telbivudina in cazul carora trebuie utilizat ca tratament aditional/combinat, nu unic. Rezistenta la adefovir se dezvolta incet, ridicandu-se la 29%, dupa 5 ani, pentru pacientii cu AgHBe negativ, dar mai rapida cand e folosit singur impotriva virusilor rezistenti la lamivudina.

Entecavirul, un nucleosid-D, este foarte puternic. 94% dintre pacientii supusi tratamentului cu entecavir au viremie nedetectabila dupa 5 ani. Rezistenta apare in cazul a 1,2% dintre pacientii care nu au mai fost supusi nici unui tratament antihepatic. Tenofovir, un nucleotid aciclic, este mai puternic decat adefovirul si cu mai putine efecte negative asupra rinichilor.

Este eficient impotriva mutatiilor rezistente la lamivudina atunci cand este administrat ca unic medicament. Dupa minimum 3 ani de utilizare, nu s-a constatat dezvoltarea rezistentei la tenofovir. 

Cu aceste tratamente, suprimarea pe termen lung a viremiei si chiar reversia cirozei pot fi obtinute la un anumit procent din pacienti. In plus, tratamentul pe termen lung cu aceste antivirale este asociat cu reducerea riscului de dezvoltare a carcinomului hepatocelular.

Interferon conventional alfa in tratamentul hepatitei cronice B
In 1991, interferonul conventional alfa (IFN-α) 2b a fost primul tratament aprobat impotriva hepatitei cronice B. Succesul  tratamentului cu interferon se masoara in reducerea viremiei ADN VHB, normalizarea transaminazei ALT si seroconversia AgHBe (pentru cei la care acest antigen este pozitiv). In present este dificil sa evaluezi eficacitatea acestui medicament, din cauza limitarilor ce exista in tehnologia de masurare a activitatii virale.

In lipsa unor studii bine documentate despre evolutia naturala in timp a hepatitei cronice B, era dificil de identificat care sunt pacientii care ar trebui sa beneficieze de tratament, cand este cel mai potrivit moment de a-l incepe si cand ar trebui sa se sfarseasca. Prin urmare, tratamentul era aplicat pe o perioada de 16-24 de saptamani, iar raspunsul era definit de seroconversia AgHBe si de normalizarea transaminazei ALT.

Incetarea tratamentului nu se baza pe obtinerea unei reduceri a complicatiilor pe termen lung sau a mortalitatii. Abia de curand astfel de studii au fost puse in practica, evaluand efectul interferonului alfa asupra incidentei complicatiilor pe termen lung si a carcinomului hepato-celular. Rezultalele acestor studii sunt contradictorii. 

Schimbari in schemele de tratament

Valoarea TGP (ALT)
In decursul ultimilor 10 ani, schemele de tratament impotriva hepatitei cronice cu virus B s-au schimbat. Unul din studiile care au stat la baza acestor schimbari a demonstrate ca pacientii cu o valoare a TGP (aminotransferaza alanina) de 1-2 ori mai mare decat normalul prezinta un risc mai mare de a suferi complicatii pe termen lung decat pacientii cu valoarea TGP de 2-6 ori mai mare decat normalul.

In plus, pacientii cu valoarea TGP (ALT) la limita superioara a intervalului (53 U/L pentru barbate si 31 U/L pentru femei) prezinta un risc ridicat de dezvoltare a complicatiilor. Un alt studiu efectuat a aratat ca valoarea medie a transaminazei TGP la pacientii cu carcinoma hepatocelular, calculata apeland la ultimele 3 valori ale testelor efectuate in perioada anterioara dezvoltarii carcinomului a fost de 51,47 – 57 U/L – adica putin peste normal.

In acest contex, schemele care sugereaza ca pentru a fi eficient, tratamentul trebuie inceput cand TGP este de doua ori mai mare decat limita normal nu mai sunt rationale.

Valoarea viremiei (ADN VHB)
Importanta viremiei s-a schimbat din momentul in care s-au descoperit maniere mai sensibile de cuantificare a ADN VHB. S-a descoperit ca pacientii cu o viremie ridicata (>2000 IU/ml) prezinta un risc considerabil mai ridicat de dezvoltare a cirozei si carcinomului hepatocelular.

In plus, nu exista dovezi care sa arate ca sub un anumit nivel al viremiei, complicatiile pe termen lung pot fi evitate. De fapt, 15% dintre pacientii care au dezvoltat carcinoma hepatocelular au avut viremia < 200 IU/ml la momentul diagnosticarii carcinomului. Ce poate fi important este nivelul viremiei in perioada de incubatie dinaintea dezvoltarii cirozei si/sau carcinomului hepatocelular, adica in decursul a 2-3 decenii de dinaintea manifestarii acestor complicatii.

AgHBe
S-a constatat ca peste 2/3 dintre pacientii ce dezvolta complicatii pe termen lung au AgHBe pozitiv. Actualmente, importanta AgHBe negativ in hepatita este universal recunoscuta, dar tratarea seroconversiei ca elemental cheie in oprirea terapiei este eronata. Inclusiv acum, acest aspect nu este acceptat de catre toti.

Suprimarea definitiva a viremiei este obiectivul preferabil, iar seroconversia AgHBs fiind scopul ideal si punctual in care tratamentul poate fi oprit. Totusi, trebuie stiut ca aceasta seroconversie apare la un numar foarte mic de pacienti, iar in cazul cirozei, chiar si eliminarea AgHBs nu garanteaza protejarea complete impotriva riscului de carcinoma hepatocelular.

Cu ajutorul acestor ultime descoperiri, s-a stabilit ca pacientii ar trebui supusi tratamentului cand viremia este mai mare de 2000 IU/ml, transaminazele sunt continuu peste normal, indifferent de statusul AgHBe. Un alt alogoritm sustine ca tratamentul trebuie initiat la pacientii cu transaminaze ridicate si viremia de peste 20.000 IU/ml pentru pacientii cu AgHBe pozitiv si viremie > 2000 IU/ml pentru cei cu AgHBe negativ.

In ciuda acestor discrepante, este general acceptat scopul acestui tratament: suprimarea definitiva a replicarii virale pentru a reduce complicatiile pe termen lung ale hepatitei cronice cu virus B.

Inceperea tratamentului fara alte consideratii se recomanda in cazul pacientilor care au mai mult de 40 de ani si manifesta o stare avansata a bolii (de exemplu, fibroza avansata) si celor care au deja ciroza.

Lamivudina si Adefovir Dipivoxil
Reducerea tranzitiei spre ciroza si a riscului de dezvoltare a carcinomului hepatocelular a fost obtinuta in 1998, cand a fost prima data aprobata Lamivudina. Aparitia acesteia, prin beneficiile pe care le aducea (avantajele terapiei orale, efecte adverse minime) a determinat o evolutie rapida in tratamentul hepatitei cronice cu virus B. Totusi, a existat un inconvenient major: 16% dintre cei tratati cu lamivudina dezvoltau rezistenta la un an de utilizare, si 76 % la 5 ani de tratament.

In ciuda acestor problem, studiile au aratat ca tratamentul pe termen lung cu lamivudina reduce progresia bolii in ceea ce priveste dezvoltarea cirozei sau a CHC. Beneficiile au fost remarcate atat la pacientii cirotici, cat si la cei non-cirotici. Chiar si pacientii rezistenti la lamivudina au un risc mai scazut de dezvoltare a complicatiilor decat pacientii netratati. In prezent, utilizarea lamivudinei este limitata din cauza aparitiei rezistentei.

In 2002, un alt medicament a fost aprobat in tratamentul impotriva hepatitei cronice B: Adefovir Dipivoxil. Desi acesta este mai putin eficient decat Lamivudina in scaderea incarcarii virale, sansele de dezvoltare e rezistentei sunt mai mici (29% dezvolta rezistenta dupa 5 ani de tratament).

In plus, fiind utilizat in special pe pacientii cu rezistenta la lamivudina, s-a constatat ca efectele sunt mai bune atunci cand e utilizat in combinatie cu lamivudina, nu doar o inlocuieste. Adaugarea adefovirului in tratamentul cu lamivudina in perioade in care viremia este scazuta este asociata cu un success mai mare in suprimarea virala, normalizarea transaminazelor si evitarea rezistentei la medicatie.

Utilizarea adefovirului ca tratament de prima linie impotriva hepatitei B este limitatat de efectul antiviral modest si de potentiala toxicitate renala. Este utilizat cu preponderenta in cazurile rezistente la lamivudina.

Interferonul alfa pegylat
In 2005 a fost aprobat un nou tip de interferon - IFN-α2a pegylat ca tratament impotriva hepatitei B (fusese aprobat inca din 2001 impotriva hepatitei C). De atunci, interferonul conventional a fost inlocuit gradual cu noul tip de interferon. Criteriile pe baza carora se recomanda terapia cu interferon pegylat sunt bazate pe studiile efectuate pe utilizatorii de interferon conventional.

Durata tratamentului a fost aleasa arbitrar, fiind de aceasta data de 48 de saptamani, fata de 16-24 saptamani in cazul interferonului conventional. Chiar si cu extinderea duratei de tratament la 48 de saptamani, s-a constatat ca rata de seroconversie a AgHBe este aproape identica cu cea obtinuta cu interferonul conventional (33% fata de 32%). In plus, dupa 3 ani de urmarire a pacientilor cu AgHBe negative cu viremie scazuta, rata celor cu viremie nedetectabila este de 18%.

Entecavir
In 2005 a aparut un nou tratament impotriva hepatitei B – entecavirul. Cateva caracteristici importante l-au pozitionat ca unul din cele mai eficiente tratamente:

Scaderea considerabila a viremiei la un numar foarte mare de pacienti: 67% dintre cei cu AgHBe pozitiv si 90% dintre cei cu AgHBs negative au prezentat viremie nedetectabila dupa un an de terapie.  Studii mai recente au aratat ca dupa 3 ani de tratament, 91% dintre pacienti au viremie nedetectabila (<12IU/ml).

Rata ridicata de viremie nedetectabila persista dupa 5 ani de terapie continua cu entecavir. Efectul puternic pe care-l are asupra incarcarii virale s-a dovedit a fi eficient si in reducerea necroinflamatiei, si reversia fibrozei si cirozei la pacientii supusi unui tratament continuu cu entecavir.

O alta caracteristica exceptional a entecavirului este rata foarte mica de dezvoltare a rezistentei la medicatie (1,2 % dintre pacientii care nu mai primisera alt tratament inainte au manifestat rezistenta dupa 5 ani de entecavir ).

Gratie acestor merite, entecavirul este acum tratamentul de prima linie impotriva hepatitei cronice B. Totusi, nu este recomandat in cazul pacientilor rezistenti la lamivudina, intrucat 51% din acesti pacienti vor manifesta rezistenta si la entecavir dupa 5 ani de tratament.  Din cauza acestei limitari, persoanele rezistente la lamivudina ar trebui tratati cu tenofovir, sau, daca acesta nu e disponibil, cu adefovir.

Seroconversia antigenului AgHBs apare la 5,1% dintre pacienti, dupa 96 de saptamani de entecavir. Daca pacientii continua tratamentul, inca 1,4% dintre ei obtin seroconversia dupa 5 ani.

Telbivudina
In perioada in care se incercau alternative de tratament pentru cei rezistenti la lamivudina, telbivudina a fost aprobata in 2006 ca tratament impotriva hepatitei B. Telbivudina este mai puternica decat lamivudina in reducerea viremiei. Rata de viremie nedetectabila este 60% vs. 40% pentru pacientii AgHBe pozitiv si 88% vs. 71% la cei cu AgHBe negativ. Rezistenta la medicament apare in cazul a 25% dintre pacientii AgHBe pozitivi si 11% dintre pacientii AgHBe negative dupa 2 ani de tratament. Aceasta rata aseaza telbivudina sub lamivudina, dar peste adefovir si entecavir.

Utilizarea lamivudinei si telbivudinei a demonstrat importanta utilizarii ca si criteriu de continuare a tratamentului, a suprimarii rapide a viremiei. Yuen et al. a fost primul care a demonstrat ca valoarea viremiei din saptamana 24 a tratamentului cu lamivudina este un marker de incredere pentru prezicerea riscului de dezvoltare a rezistentei la terapie.

Pe langa valoarea viremiei din saptamana 24 de tratament, valoarea de baza a viremiei si valorile transaminazelor sunt importante in selectarea pacientilor tratati cu lamivudina si telbivudina.

Conform Zeuzem et al, rezistenta la telbivudina se manifesta astfel:

*  pacientii cu viremia de baza peste 200.000.000 IU/ml , ALT de cel putin doua ori mai mare decat normalul si AgHBe pozitiv plus viremie nedetectabila in a 24-a saptamana de tratament prezinta o rezistenta la telbivudina dupa 2 ani de tratament de 1,8%;
* pacientii cu viremia de baza peste 2.000.000 IU/ml , ALT de cel putin doua ori mai mare decat normalul si AgHBe negative plus viremie nedetectabila in a 24-a saptamana de tratament prezinta o rezistenta la telbivudina dupa 2 ani de tratament de 2,3%;

Aceste descoperiri au fost sustinute si de alte studii efectuate pe pacientii tratati cu lamivudina.

Prin urmare, desi entecavirul constituie alternativa preferata, pentru tarile in care costul e o problema majora, lamivudina si telbivudina pot fi utilizate pe pacientii cu valoarile viremiei de baza si ale transaminazelor favorabile, dublate de raspunsul la tratament dupa 24 de saptamani.

Tenofovir
Tenofovirul a fost aprobat in 2008 si a devenit alternativa adefovirului in tratarea pacientilor rezistentei la medicatia de tip nucleoside L.

      Acesta are trei caracteristici foarte importante:

      * Produce suprimarea profunda a VHB AND (de ordinul milioanelor de copii), magnitudinea reducerilor fiind similara cu cele obtinute in tratamentul cu entecavir si telbivudina.
* Este foarte eficient in tratarea pacientilor cu rezistenta la lamivudina, mai eficient chiar decat adefovirul.
* Prezinta un risc scazut de aparitie a rezistentei (similar cu cel al entecavirului). Nu s-au observat astfel de cazuri in cei aproape 4 ani de terapie.

Prin urmare, este tratamentul ideal atat pentru pacientii rezistenti la lamivudina si telbivudina, cat si pentru cei care n-au mai fost supusi unui tratament in prealabil. Dupa 96 de saptamani de tenofovir, rezultatele arata astfel:

 

 

Eliminarea AgHBs

Seroconversie AgHBs

Pacienti cu AgHBe pozitiv

3,8%

1,9%

Pacienti cu AgHBe negativ

7,0%

5,6%

Toxicitatea renala s-a dovedit a afecta o proportie redusa de pacienti infectati si cu HIV. Nu s-a raportat toxicitate renala la pacientii cu HCB, fara alte afectiuni cronice.Gratie acestor caracteristici, tenefovirul este recomandat ca medicament de prima linie pentru pacientii cu hepatita cronica B care n-au mai fost supusi altui tratament.

Nou medicament aflat in teste
LB80380 este un nucleotid apartinand aceluiasi grup ca si adefovirul si tenofovirul. Testele efectuate pana in present demonstreaza ca este un medicament care are limiteaza considerabil viremia atat la pacientii naivi (care nu au mai primit medicatie impotriva hepatitei), cat si la cei rezistenti la lamivudina. Rata rezistentei se anticipeaza ca va fi scazuta. In prezent, cercetarile se afla in faza II si sunt conduse studii cu pacienti naivi.

Concluzii
Din 2005, progresele in tratarea hepatitei B au devenit din ce in ce mai vizibile, suprimarea virala devenind un efect obtinut in 90% din cazuri, indifferent de statusul AgHBe. Tratamentul bolnavilor de hepatita cronica ar trebui sa fie unul de termen lung, eventual pana la obtinerea seroconversiei AgHBs.

Suprimarea permanenta a replicarii si obtinerea reversiei fibrozei si cirozei pot fi acum obtinute. Urmatoarea tinta e reducerea substantiala a riscului de dezvoltare a carcinomului hepatocelular, existand sperante in aceasta directie, dupa cum dovedesc experientele cu lamivudina.

 

Sursa: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1440-1746.2010.06545.x/full

Publicat la data: 21/09/2011 | Articole Hepatita